Ce gras qui vous veut du bien

Comment administrer une substance thérapeutique trop vulnérable pour atteindre sa cible? Une étude récemment publiée dans la revue Nature Biotechnology montre le potentiel prometteur de l’approche médicale dite «par interférence ARN.» Andreas Zumbuehl, du Département de chimie organique de l’Université de Genève (UNIGE), avec des chercheurs américains du Massachusetts Institute of Technology (MIT) et de la société Alnylam Pharmaceuticals, ont développé tout un registre de lipidoïdes, des molécules artificielles similaires à des lipides, pour les greffer ensuite sur diverses variétés d’ARN thérapeutique. Protégés par ces couches de «pseudo-graisse», ces ARN, très fragiles, ont dès lors pu être transportés sans dommage dans le système sanguin jusqu’aux cellules-cibles, où ils doivent exprimer leur potentiel thérapeutique.

Prenez la grippe, qui influe chaque hiver sur la santé et l’activité de millions d’individus. Et imaginez une substance qui, pour la soigner, ciblerait directement la fabrication des protéines du virus. C’est le principe de la thérapie «par interférence ARN», qui s’attaque spécifiquement aux agents responsables de certaines maladies en neutralisant les protéines indésirables. Déjà théoriquement applicable à la grippe, ce principe pourrait aussi l’être dans les cas de production excessive de cholestérol ou encore de certaines maladies incurables.

Or, jusqu’à présent, la faiblesse de cette méthode résidait dans la vulnérabilité de la substance active, qu’il fallait administrer à fortes doses ou injecter directement dans les cellules-cibles. Cette thérapie demeurant prometteuse, les chercheurs ont continué à développer des agents thérapeutiques plus à même de se protéger eux-mêmes et, par là, d’atteindre leurs cellules-cibles sans encombre ni effets secondaires.

Des lipidoïdes au service du patient

C’est le défi qu’un groupe de chimistes de l’UNIGE, guidé par Andreas Zumbuehl, en collaboration avec des chercheurs du MIT et de l’entreprise Alnylam, ont relevé, en proposant la production de 1200 molécules artificielles appelées lipidoïdes, parce que leur structure moléculaire s’apparente aux lipides qui constituent nos graisses. Sur l’ensemble des lipidoïdes synthétisés, plus de cinquante se sont avérés suffisamment forts pour protéger les ARN actifs auxquels ils ont été greffés. Les tests in vitro effectués sur des cellules-modèles ont démontré que les agents thérapeutiques sont aisément conduits et distribués vers leurs cibles, où ils peuvent alors agir efficacement.

De la grippe au cholestérol

Ces premiers résultats encourageants ont conduit les scientifiques à tester leurs lipidoïdes in vivo, en les greffant cette fois sur des ARN, dont l’action visait des cellules hépatiques de souris et de rats. «Les résultats obtenus ont dépassé nos attentes, confie Andreas Zumbuehl, puisque certains des ARN utilisés ont permis de restreindre fortement la production de plusieurs facteurs néfastes chez les sujets étudiés.» La thérapie «par interférence ARN» a également démontré son efficacité sur des souris de laboratoire atteintes d’infections virales multiples des bronches et de maladies inflammatoires, ainsi que dans le cas de primates présentant des taux de cholestérol trop élevé. Toutes ces expériences ont donné des résultats prometteurs, sans apparition d’effets secondaires.

Pour obtenir de plus amples informations, contactez Andreas Zumbuehl au +41 22 379 67 19 ou à Andreas.Zumbuehl@chiorg.unige.ch.

C. Wirth, Editor